V rokoch 2009 - 2017 bol pravou rukou prezidenta Baracka Obamu. Výberom Bidena na post viceprezidenta vsadil Obama najmä na skúsenosť. Obaja sa stali počas ôsmich rokov v Bielom dome blízkymi priateľmi. Barack Obama nazval Bidena "levom americkej histórie" a v rozlúčkovom prejave ho označil za "najlepšiu voľbu".
Počas dlhoročnej politickej kariéry sa Joe Biden uchádzal o prezidentskú kandidatúru dvakrát - v rokoch 1988 a 2008. Oba pokusy boli neúspešné. Kandidatúru zvažoval aj pred prezidentskými voľbami v roku 2016, ale napokon uvoľnil miesto Hillary Clintonovej ako demokratickej protikandidátke Donalda Trumpa.
Bývalý americký viceprezident 25. apríla 2019 oficiálne oznámil, že sa bude uchádzať o kandidatúru v nadchádzajúcich prezidentských voľbách a 18. augusta 2020 bol nominovaný za Demokratickú stranu.
Vo voľbách, ktoré sa konali 3. novembra 2020, zvíťazil so ziskom 51,3% hlasov voličov. Jeho súper, úradujúci prezident Donald Trump, získal 46,9% hlasov, ale vzápätí po oznámení výsledkov vyhlásil, že svoju volebnú porážku "nikdy neuzná".
