Dukakis sa narodila gréckym prisťahovalcom. Venovala sa hlavne divadlu, a to ako herečka aj režisérka. Vo filme sa preslávila až v 56 rokoch práve v snímke Pod vplyvom splnu, kde si jej dcéru zahrala speváčka Cher. Dukakis si odniesla Oscara za vedľajšiu rolu a Cher za hlavnú. Neskôr si zahrala tiež vo filmoch Podnikavé dievča, Oceľové magnólie, Kto to hovorí, Mocná Afrodité alebo Opus pána Hollanda. Venovala sa však aj televízii a v rokoch 1991, 1998 a 1999 bola tiež za svoje televízne role nominovaná na cenu Emmy.
K tomu, že sa stala filmovou hviezdou až vo veku, kedy veľa herečiek ťažko hľadá dobré role, povedala Dukakis v roku 2012 v rozhovore pre Guardian: "Kto vie ako sa to stalo? Šanca, osud alebo trochu oboje. Ale som veľmi rada , že som urobila Pod vplyvom splnu. Znamenalo to, že som sa ďalší deň prebudila a konečne som bola schopná zaplatiť účty. "
Dukakis túžila byť herečkou od detstva, rodičia však trvali na praktickejšom vzdelaní. Vyštudovala preto fyzikálnu terapiu a pracovala v nemocniciach v Marmete v Západnej Virgínii a v Bostone. Nakoniec však zvíťazilo herectvo.
Manželom Dukakis bol filmový herec Louis Zorich, ktorý zomrel v roku 2018. Mali spolu dvoch synov a dcéru. Stala sa tiež babičkou, celkovo mala štyri vnúčatá.
Bratrancom Dukakis bol neúspešný kandidát demokratickej strany na funkciu prezidenta v roku 1988 Michael Dukakis.
