Ešte pred tým, ako v 60. rokoch Rosenquist začal tvoriť ako umelec, maľoval v rokoch 1957-60 bilbordy a pútače na čerpacie stanice na území štátov Iowa, Wisconsin a Severná Dakota. Maľoval pre spoločnosti General Outdoor Advertising a Art Kraft Strauss Company a vytváral aj dekorácie výkladov pre Bonwit Teller a Tiffany & Company.
V roku 1965 Rosenquist vytvoril 26-metrový obraz F-111, ktorý vtedy vystavil v Židovskom múzeu v New Yorku a neskôr aj v Múzeu moderného umenia v Štokholme. Tento obraz bol pre jeho tvorbu veľmi významný, podľa teoretikov umenia to bola akási vízia americkej kultúry, ktorá vyjadrovala tenkú hranicu medzi eufóriou a katastrofou.
Okrem maľby sa Rosenquist venoval aj kresbe, koláži a grafike. Rosenquist bol proti zbrojeniu a vojne. Za svoje protesty proti vojne vo Vietname bol v roku 1970 krátky čas vo väzení. Bol aj bojovníkom za práva umelcov.
