Muž sa v roku 1995 zaskvel na newyorskom Broadwayi v inscenácii Time for Sergeans, za výkon v ktorej získal nomináciu na prestížnu cenu Tony. Pozitívne šokoval na striebornom plátne o dva roky neskôr už ako debutant v snímke svetoznámeho režiséra Eliu Kazana A Face in the Crowd.
V 60. rokoch mu enormne pomohla obľúbenosť televízneho seriálu The Andy Griffith Show.
V 80. a 90. rokoch však exceloval ako predstaviteľ titulnej postavy iného seriálu Matlock, v ktorom stvárnil v rokoch 1986-95 osobitého advokáta.
Laureát Medaily slobody, udeľovanej prezidentom USA, z roku 2005 zanechal rozsiahlu filmografiu, v ktorej možno nájsť nielen množstvo ďalších filmov, ale aj televíznych programov. Andy Griffith stál pred kamerami aj v uplynulých rokoch, už po prekonaní vekovej hranice 80 rokov.
