Mondale pôsobil ako viceprezident v administratíve prezidenta USA Jimmyho Cartera v rokoch 1977-81. Carter vo svojom vyhlásení uviedol, že smúti "za svojím drahým priateľom Walterom Mondaleom", ktorého označil za "najlepšieho viceprezidenta v histórii našej krajiny", neoceniteľného partnera a schopného človeka v službách obyvateľov Minnesoty, USA a sveta.
Do politiky Mondale vstúpil v roku 1948, v roku 1964 sa stal senátorom, pričom sa zaoberal najmä ekonomickými a sociálnymi otázkami. Ako viceprezident sa viac venoval problémom zahraničnej politiky. Okrem toho Mondale funkciu viceprezidenta podstatnou mierou zmenil: výrazne rozšíril jeho právomoci - od jeho čias viceprezident nie je iba prezidentovým poradcom, ale pracuje v jeho administratíve na plný úväzok. Mondale bol okrem iného prvým viceprezidentom, ktorý mal kanceláriu priamo v Bielom dome. Založil aj tradíciu pravidelných obedov s prezidentom, ktorá pretrvala do dnešných čias.
V roku 1980 však tandem Carter-Mondale v Bielom dome skončil, lebo bol porazený Ronaldom Reaganom a Georgeom Bushom starším. V roku 1984 sa Mondale zapojil do demokratických primárok a ako ich víťaz sa postavil proti úradujúcemu prezidentovi Ronaldovi Reaganovi. Bol vtedy prvým kandidátom na prezidenta USA v rámci dvoch najväčších politických strán, ktorý si ako viceprezidentku zvolil ženu - bola ňou kongresmanka zo štátu New York Geraldine Ferrarová.
Reagan sa vtedy u Američanov tešil vysokej popularite, a tak Mondale voľby prehral. V roku 1993 ho novozvolený prezident Bill Clinton vymenoval do prestížnej funkcie veľvyslanca USA v Japonsku, ktorú zastával do roku 1996. V roku 2002 sa Mondale usiloval o znovuzvolenie do Senátu, pričom ako náhradník za kandidáta, ktorý niekoľko dní pred voľbami zahynul pri leteckej nehode. Mondale voľby prehral a oznámil, že v politike končí. V roku 2015 verejne podporil Hillary Clintonovú a jej kandidatúru vo voľbách prezidenta Spojených štátov, ktoré sa konali v roku 2016. V politike sa angažujú aj Mondaleovi synovia Ted a William.
