George Segal bol známym hercom predovšetkým v 70. rokoch, najväčšiu slávu však dosiahol v roku 1966, keď ho za úlohu Nicka v adaptácii hry Edwarda Albeeho Kto sa bojí Virgínie Woolfovej režiséra Mike Nicholsa americká akadémia nominovala na Oscara.
Pre mladších divákov bol známy skôr ako vydavateľ Jack Gallo v seriáli NBC Trebárs ma zožer (Just Shoot Me) z rokov 1997 - 2003 alebo ako starý otec Albert "Pops" Solomon v Goldbergovcoch (The Goldbergers), ktorý sa vysielal od roku 2013.
Stvárnil mnoho postáv, okrem iných sa objavil v snímkach Loď bláznov (1965), Kráľ Krysa (1965), Most pri Remagene (1969), Ukradnutý diamant (1972), Na úrovni (1973), Kto zabíja najlepších európských šéfkuchárov? (1978), Dve tváre lásky (1996) a mnohých ďalších.
Segal bol hráčom na bendžo, vystupoval aj s jazzovou kapelou Imperial Jazzband či so zoskupením Canadian Brass.
